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《Nature》| 敲黑板,研究人员注意了!癌细胞株可能与您想的不同

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浏览:- 发布日期:2018-09-04 09:04:19【

癌细胞株研究为癌症研究的根基,细胞株通常是由患者的肿瘤样本中收集,并在实验室中培养,运用在基础遗传研究到新药开发研究中。癌细胞株长期以来一直被认为具有高遗传稳定性与一致性,但研究发现癌细胞株因不同培养方式或药物的给予而有戏剧性的改变 – 癌细胞株可能改变其原本的基因组态。 

通常科学家们认为,其持续成长与分裂的细胞中基因应保持一致,但Broad研究机构的研究人员指出,实际上癌细胞株因不同培养方式或药物的给予将改变其原本的基因组态,可能有助于解释研究上常发生使用相同细胞株却产生相互矛盾的结果。 

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事实上,研究人员早就发现细胞株无法完全与原始肿瘤细胞相同,虽说如此,癌细胞株仍被认为具有代表性与稳定性,足以提供癌症生物学与药物反应。然而研究人员常常难以达到癌细胞株的实验再现性,并且尚无人做系统性的研究说明为何无法呈现再现性。 

而当研究人员重新分析基因序列数据库中106株细胞株,比对以下两个数据库:癌细胞株百科全书(Broad Institute’s Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE)与癌症药物敏感性基因体(Genomics of Drug Sensitivity in Cancer, GDSC)数据库,这两数据库对比后发现癌细胞在基因遗传上具有高度的变异性,研究人员首次开始怀疑癌细胞株革命。 

研究团队用2种广泛使用的细胞株进行研究:27种雌激素受体阳性乳腺癌细胞MCF-7与23种肺炎细胞株A549,分别以全基因定序(whole-genome DNA sequencing)检测450个在癌症细胞中常突变的基因,还做了大量的单细胞RNA序列(single-cell RNA-sequencing),每种不同的细胞株代表该品系经过不同种类的实验室操作,不同培养时间长短以及不同的原始来源。 

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 癌细胞一直被认为在遗传上是稳定的、完全相同的,但它们的基因遗传具有高度的变异性 (图片来源:Reference 4) 

结果显示了不同细胞株间具有高度的基因组差异,由单一点突变到大规模的基因结构改变(例如:整个染色体臂的丢失),甚至基因表现的改变,均指向癌细胞株既不稳定且一致性也不高,这些基因改变甚至影响细胞株的成长速率、细胞大小、形状以及其他性状。 


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同为MCF7细胞株 却具有不同细胞型态 (图片来源:Reference 4)

在27个MCF-7细胞株中,研究人员发现整个基因组中有大规模的重复与缺失,有13%重复与21%有缺失的情形,仅有一个细胞株为7%重复与13%缺失,除此之外,多达1574个基因(其中包含具有生物学与治疗相关基因),不同细胞株间高达2倍以上差异,就算是相同细胞株,各细胞间在基因表现上亦有显著的差异。 


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各个细胞株具有的拷贝数变异 (图片来源:Reference 2)


这或许也可以解释为什么有些实验,明明是用了同一癌细胞系,却会得出不同的结果。科学家们必须得小心了,这意味着培养皿里的细胞们,说不定根本不能代表正在研究的癌种!

基因变化影响癌细胞株对药物反应

在另一篇研究中,使用源于不同研究室中27种乳癌细胞株MCF-7研究发现其具有多样化的基因组态,以321种具抗癌活性的化合物测试时,研究人员发现对药物具有不同反应,有55种化合物对癌细胞株具有抑制作用,能抑制癌细胞的生长50%以上,但其中却有48种抗癌化合物无法抑制癌细胞株的生长。 

然而不仅癌细胞会突变,其实一般细胞株也会突变。研究人员在不同条件下进行细胞株培养,发现仅仅是不同培养基条件就足以影响相同细胞株产生不同细胞型态。彷佛物种进化一般,培养环境也能够对细胞株进行物竞天择,使某些细胞更具有生存优势。 

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这结果也与先前另一篇2017年发表于《Nature Genetics》的研究不谋而合,此研究使用「人源性肿瘤细胞异种移殖」(patient-derived xenograft, PDX)小鼠模型,是指由患者身上取出的新鲜肿瘤检体,处理成微肿瘤小块后移植到有免疫缺陷的老鼠群身上,再给老鼠使用多种抗癌新药,最后观察各个不同老鼠的反应,找出每一只老鼠最适合的治疗方式。随着时间的流逝,研究人员发现PDX动物模型中的人类癌细胞在小鼠体内逐渐失去了原本的基因表征,而发展出新的基因特征,将可能影响PDX模型对药物的反应。 

危机可能亦是转机

研究结果提醒各位研究人员应正视并了解使用之癌细胞株与母细胞株的差异,使研究能够更精确,因此,研究团队开发了一个在线工具Cell STRAINER,以帮助研究人员对照其使用之癌细胞株与癌细胞百科全书上的基因组态情形。 Cell STRAINER,可比对癌细胞株样品与参考文献上的细胞株之一致性,就如同癌细胞株百科全书(Broad Institute’s Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE),研究人员可通过上传细胞株的拷贝数(Copy number)来评估此细胞株与CCLE的参考菌株的差异,藉此计算出其遗传距离,遗传距离为基因表达与药物反应的良好指标。 

研究团队亦指出,细胞株的进化实际上可以提供研究癌症生物学领域一个新的发展方向,由于细胞株具有相同的普遍遗传基因,未来可以在两个细胞株上测试相同的化合物来研究其化合物的作用机制或对细胞株基因表现差异灵敏性。 

研究人员希望此研究能提供未来实验上更多不同的观点与想法,并建立癌细胞如何在癌症患者体内进化的新视角。 



文章来源:环球生技月刊,逍鹏生物等



参考文献:

[1]Sharma, S. V., Haber, D. A. & Settleman, J. Cell line-based platforms to evaluate the therapeutic efficacy of candidate anticancer agents. Nat. Rev. Cancer 10,241–253 (2010). 

[2]https://www.nature.com/articles/s41586-018-0409-3 

[3]Barretina, J. et al. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modeling of anticancer drug sensitivity. Nature 483, 603–607 (2012). 

[4]https://www.broadinstitute.org/news/cancer-cell-lines-evolve-ways-affect-how-they-respond-drugs 

[5]https://cellstrainer.broadinstitute.org


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